Неоперабельная или метастатическая меланома с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов в комбинации с вемурафенибом.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к кобиметинибу и к другим компонентам препарата.Беременность и период грудного вскармливания.Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).Одновременный прием с мощными и умеренными индукторами изофермента CYP3A и мощными ингибиторами изофермента CYP3A.Тяжелая степень почечной недостаточности.Тяжелая и средняя степень печеночной недостаточности.
Лечение препаратом Котеллик должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения пациентов с онкологическими заболеваниями.Перед применением препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом должен быть проведен валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации.При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом см. также инструкцию по медицинскому применению вемурафениба.Стандартный режим дозированияРекомендуемая доза препарата Котеллик составляет 60 мг (три таблетки по 20 мг) внутрь, один раз в сутки.Препарат Котеллик необходимо принимать 28-дневными циклами.Каждая доза препарата Котеллик состоит из трех таблеток по 20 мг (60 мг), и ее следует принимать один раз в сутки в течение 21 дня (период лечения с 1 по 21 день) с последующим 7-дневным перерывом в лечении препаратом Котеллик (перерыв в лечении с 22 по 28 день).Каждую дозу (три таблетки по 20 мг на один прием) можно принимать независимо от приема пищи.Таблетки препарата Котеллик следует проглатывать целиком, запивая водой.Продолжительность леченияЛечение препаратом Котеллик следует продолжать до тех пор, пока сохраняется польза для пациента или до развития непереносимой токсичности.Задержка приема или пропущенные дозыВ случае если до приема следующей дозы осталось 12 и более часов, следует принять препарат Котеллик с целью сохранения схемы лечения с приемом один раз в сутки. Если до приема следующей дозы осталось менее 12 часов, лечение следует продолжить на следующий день согласно назначенной схеме.РвотаВ случае возникновения рвоты после приема препарата Котеллик не следует принимать дополнительную дозу препарата в тот же день, а следует продолжить лечение согласно назначенной схеме на следующий день.Изменение дозыИзменение дозы препарата Котеллик должно основываться на оценке лечащим врачом безопасности и переносимости препарата у конкретного пациента.Если пропуск дозы связан с появлением токсичности, пропущенные дозы не следует восполнять.После снижения дозы препарата в дальнейшем не следует вновь повышать дозу.Изменение дозы препарата Котеллик не зависит от изменения дозы вемурафениба. Решение об уменьшении дозы одного или обоих препаратов должно быть основано на клинической оценке.
Побочные действия
Клинические исследованияУ пациентов с поздними стадиями меланомы с BRAF V600 мутацией при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом медиана времени до появления первых нежелательных явлений ≥3 степени составила 0.5 месяцев.Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0,1% и <1%), редко (≥0,01% и <0,1%), очень редко (<0,01 %).Ниже представлены нежелательные реакции (всех степеней), зарегистрированные при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом.Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия.Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - серозная ретинопатия (включая явления хориоретинопатии и отслойки сетчатки, как показатель серозной ретинопатии); часто - снижение остроты зрения, расстройство зрения.Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит.Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - пирексия, часто - озноб.Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - обезвоживание, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипергликемия.Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - базальноклеточный рак, кожная плоскоклеточная карцинома*, кератоакантома*.Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - фоточувствительность (включает реакции фоточувствительности, солнечные ожоги, солнечный дерматит, актинический эластоз), сыпь, макуло-папулезная сыпь, акнеиформный дерматит, гиперкератоз*.Нарушения со стороны сосудов: очень часто - повышение артериального давления, кровотечение**.Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - пневмонит.Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности креатинфосфокиназы (КФК), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности гаммаглутамилтранспептидазы, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), гипокалиемия, гипоальбуминемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, повышение концентрации креатинина, лимфопения, тромбоцитопения; часто - снижение фракции выброса, повышение концентрации билирубина.* См. подраздел "Кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома и гиперкератоз".**См. подраздел "Кровотечение".Дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциямКровотечениеЯвления кровотечения (всех видов и степеней тяжести) чаще регистрировали при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (10% по сравнению с 6%). При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом наблюдалась более высокая частота внутримозговых кровоизлияний (1% по сравнению с 0%), кровотечений из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (3% по сравнению с 1%), кровотечений из органов репродуктивной системы (2% по сравнению с 1%) и гематурии (2% по сравнению с 1%). Большинство явлений относились к 1 или 2 степени и были несерьезными (9% по сравнению с 5%). Явления 3-5 степени развились у 1% и 0,4% пациентов, соответственно.При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом медиана времени до первого появления нежелательного явления составила 2,8 месяца (диапазон от 0 до 12,7 месяцев).ФоточувствительностьРеакции фоточувствительности наблюдались с более высокой частотой при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (41% по сравнению с 31%). Большинство явлений были 1 или 2 степени, а явления ≥3 степени возникали у 3% пациентов при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом и не наблюдались в контрольной группе (0%).Не наблюдалось каких-либо закономерностей по времени до возникновения явлений ≥3 степени. При возникновении явлений фоточувствительности ≥3 степени у пациентов, получавших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом, проводили преимущественно местную терапию в сочетании с прерыванием терапии обоими препаратами.При проведении монотерапии кобиметинибом не наблюдалось признаков фототоксичности.Кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома и гиперкератозПри применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом, реже регистрировали следующие нежелательные явления: кожную плоскоклеточную карциному (всех степеней: 3% по сравнению с 11%), кератоакантому (всех степеней: 1% по сравнению с 8%), гиперкератоз (всех степеней: 10% по сравнению с 29%).Серозная ретинопатияУ пациентов, получавших препарат Котеллик, отмечались случаи серозной ретинопатии. Пациентам, у которых впервые возникли или усилились нарушения зрения, рекомендовано пройти офтальмологическое обследование. Ведение пациентов с серозной ретинопатией включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.Окклюзия вен сетчатки отмечалась у одного пациента в каждой из групп терапии (в группе применения препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом и в контрольной группе, получавшей монотерапию вемурафенибом).Дисфункция левого желудочкаУ пациентов, получавших препарат Котеллик, отмечалось снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) относительно исходного показателя.ФВЛЖ необходимо оценивать перед началом лечения для определения исходных значений, затем через месяц лечения и, как минимум, каждые 3 месяца или по клиническим показаниям до прекращения лечения. Ведение пациентов со снижением ФВЛЖ относительно исходного уровня включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.Отклонения лабораторных показателейОтклонения лабораторных показателей функции печениУ пациентов, получавших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом, отмечались отклонения лабораторных показателей функции печени, особенно, АЛТ, ACT, ЩФ. Лабораторные показатели функции печени необходимо оценивать перед началом комбинированного лечения, ежемесячно во время лечения или чаще (при наличии клинических показаний).Повышение активности КФКБессимптомное повышение активности КФК крови чаще встречалось при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (всех степеней: 65% по сравнению с 13%; 3-4 степени: 11% по сравнению с <1%). Было отмечено по одному случаю рабдомиолиза с одновременным повышением активности КФК крови в каждой из групп.
Фармакологическое действие
Механизм действияПуть митоген-активируемой протеинкиназы МАРК (Mitogen-Activated Protein Kinase) / внеклеточной сигнал-регулируемой киназы ERK (Extracellular signal Regulated Kinase) является основным путем передачи сигнала, который регулирует пролиферацию клеток, клеточный цикл, выживаемость клеток, ангиогенез и миграцию клеток.
Препарат Котеллик - пероральный высокоселективный аллостерический ингибитор киназ МЕК1/2 (MAPK/ERK Kinase). В биохимических и цитологических исследованиях кобиметиниб продемонстрировал высокую ингибирующую способность, а также активность в отношении широкого спектра опухолей in vivo на моделях ксенотрансплантата опухолей, включая опухоли, несущие мутации BRAF и KRAS.
В биохимических и структурных исследованиях было показано взаимодействие кобиметиниба с МЕК, с незначительной чувствительностью к динамическим конформационным изменениям, наблюдаемым при переходе МЕК в фосфорилированную форму. Как результат, кобиметиниб сохраняет связывающую способность и ингибирующую активность при фосфорилировании МЕК. Кобиметиниб показал наиболее высокую активность в отношении линий опухолевых клеток и опухолей с высокими уровнями фосфорилирования МЕК, что часто наблюдается в опухолях с мутациями BRAF.В доклинических исследованиях обработка кобиметинибом МАРК-дисрегулированных опухолевых клеток и опухолей приводит к фосфорилированию киназ ERK1/2, единственных известных субстратов МЕК 1/2.Передача сигнала по МАРК-пути зависит от активности киназ ERK1/2, которые фосфорилируют белковые мишени в цитоплазме и ядре, в свою очередь индуцирующие прогрессирование клеточного цикла, пролиферацию клеток, выживаемость и миграцию клеток. Таким образом, кобиметиниб противодействует промитогенной и онкогенной активности, индуцируемой через МАРК-путь, за счет ингибирования МЕК 1/2.Комбинация вемурафениба и препарата Котеллик ингибирует реактивацию МАРК-пути через МЕК 1/2 за счет одновременного воздействия на BRAF и МЕК, приводя к более выраженному подавлению передачи сигналов, апоптозу большего числа опухолевых клеток и усилению опухолевых ответов в доклинических моделях по сравнению с монотерапией вемурафенибом.Доклинические данные по безопасностиКанцерогенностьИсследования канцерогенности кобиметиниба не проводились.МутагенностьСтандартные исследования генотоксичности дали отрицательные результаты.ПрочееУдлинение интервала QTВ условиях in vitro кобиметиниб вызывает умеренно выраженное ингибирование ионного hERG-канала (концентрация, необходимая для ингибирования hERG-канала (IC50) = 0,5 мкМ [266 нг/мл]), что приблизительно в 18 раз больше, чем максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) при применении в дозе 60 мг (Сmах несвязанного препарата = 14 нг/мл [0,03 мкМ]). IC50 вемурафениба для hERG (0,6 мкМ) в комбинации с 0,3 мкМ кобиметиниба была приблизительно в 2 раза ниже, чем ранее определенная IC50 при монотерапии вемурафенибом.При лечении пациентов препаратом Котеллик в комбинации с вемурафенибом не отмечалось дополнительного клинического влияния на удлинение интервала QT.По данным доклинических исследований (результатам стандартных фармакологических исследований по безопасности, исследований токсичности при многократном применении и генотоксичности) специфических рисков для человека не выявлено.
Хранить при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.
Передозировка
В клинических исследованиях не наблюдалось случаев передозировки. В случае предполагаемой передозировки лечение препаратом Котеллик следует приостановить и начать проведение поддерживающей терапии. Специфического антидота, который можно было бы использовать в случаях передозировки препаратом Котеллик, не существует.
Применение при беременности и кормлении грудью
БеременностьОтсутствуют данные по применению препарата Котеллик у беременных женщин. Доклинические исследования показали, что у животных кобиметиниб приводит к гибели эмбрионов и вызывает пороки развития магистральных сосудов и черепа у плода при клинически значимых экспозициях (приблизительно в 0,9-1,4 раза превышающих клиническую экспозицию AUC в плазме крови человека).Контрацепция у женщин и мужчинНеобходимо использовать два эффективных метода контрацепции во время лечения препаратом Котеллик и в течение как минимум трех месяцев после прекращения лечения.Период грудного вскармливанияНеизвестно, выделяется ли кобиметиниб с грудным молоком. Нельзя исключить риск для новорожденных/грудных детей. Решение о рекомендации грудного вскармливания или назначении препарата Котеллик должно приниматься в зависимости от необходимости лечения препаратом для матери.ФертильностьВлияние кобиметиниба на фертильность у человека неизвестно.Специальные доклинические исследования по изучению возможного негативного влияния препарата Котеллик на фертильность не проводились.В токсикологических исследованиях у животных при многократном применении препарата наблюдались дегенеративные изменения в репродуктивных тканях, в том числе повышение уровня апоптоза/некроза желтых тел и семенных пузырьков, эпителиальных клеток придатка яичка и влагалища, а также эпителиальных клеток придатка яичка.
Влияние на способность управлять транспортом и механизмами
Исследования влияния препарата Котеллик на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами не проводились. Во время проведения клинических исследований у пациентов, получавших препарат Котеллик, были зарегистрированы расстройства зрения. Пациентам в случае нарушений со стороны органа зрения не следует управлять транспортными средствами и работать с машинами и механизмами без консультации с врачом.
Особые указания
При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом необходимо также внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению вемурафениба.Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с прогрессированием заболевания при применении ингибитора BRAFДанные по применению препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с прогрессированием заболевания, которые ранее применяли ингибитор BRAF, ограничены. Согласно этим данным эффективность комбинации у таких пациентов будет ниже. Таким образом, следует рассмотреть альтернативные способы лечения перед применением комбинации в данной группе пациентов, которые ранее применяли ингибитор BRAF.Последовательность лечения после прогрессирования заболевания при применении ингибитора BRAF не установлена.Препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с метастазами головного мозгаОценки безопасности и эффективности лечения препаратом Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с метастатической меланомой (при наличии BRAF V600 мутации) с метастазами в головной мозг не проводилось. Интракраниальная активность кобиметиниба на данный момент неизвестна.Серозная ретинопатияУ пациентов, получавших ингибиторы МЕК, включая Котеллик, наблюдались случаи серозной ретинопатии (скопление жидкости в пределах слоев сетчатки). Большинство явлений включали хориоретинопатию или отслойку сетчатки.Медиана времени до первого появления серозной ретинопатии составляет 1 месяц (диапазон 0-9 месяцев). Большинство явлений, наблюдавшихся в клинических исследованиях, разрешились, или их тяжесть уменьшилась до бессимптомного течения 1 степени после прерывания лечения или снижения дозы.Необходимо проводить оценку новых симптомов или усиления расстройства зрения у пациентов при каждом визите. Пациентам, у которых впервые возникли или усилились расстройства зрения, рекомендовано пройти офтальмологическое обследование. В случае диагностики серозной ретинопатии следует приостановить лечение препаратом Котеллик до облегчения тяжести зрительных симптомов до <1 степени. Ведение пациентов с серозной ретинопатией включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.Дисфункция левого желудочкаУ пациентов, получающих Котеллик, отмечалось снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) относительно исходного показателя. Медиана времени до первого возникновения явлений составляет 4 месяца (1-7 месяцев).ФВЛЖ необходимо оценивать перед началом лечения для определения исходных значений, затем через месяц лечения и, как минимум, каждые 3 месяца или по клиническим показаниям до прекращения лечения. Ведение пациентов со снижением ФВЛЖ относительно исходного уровня включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.У всех пациентов, которым было возобновлено лечение препаратом Котеллик в более низкой дозе, необходимо проводить измерение ФВЛЖ по возможности через 2 недели, 4 недели, 10 недель и 16 недель, а затем по клиническим показаниям.Пациенты с исходным значением ФВЛЖ ниже нижней границы нормы учреждения или ниже 50% не изучались.Отклонения лабораторных показателей функции печениПри применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом, а также при монотерапии вемурафенибом (см. инструкцию по медицинскому применению вемурафениба), могут отмечаться отклонения лабораторных показателей функции печени.У пациентов, получавших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом, отмечались отклонения лабораторных показателей функции печени, особенно, АЛТ, ACT, ЩФ. Отклонения показателей функции печени необходимо оценивать по результатам лабораторных исследований перед началом комбинированного лечения, ежемесячно во время лечения или чаще (при наличии клинических показаний).Ведение пациентов с отклонениями лабораторных показателей функции печени 3 степени тяжести включает прерывание лечения или снижение дозы вемурафениба. Ведение пациентов с отклонениями лабораторных показателей функции печени 4 степени тяжести включает прерывание лечение, снижение дозы или прекращение терапии как препаратом Котеллик, так и вемурафенибом.ДиареяУ пациентов, получавших лечение препаратом Котеллик, были отмечены случаи тяжелой диареи и диареи ≥3 степени тяжести. Ведение пациентов с диареей включает в себя применение противодиарейных средств и поддерживающую терапию. При диарее ≥3 степени тяжести, возникшей, несмотря на применение поддерживающей терапии, следует приостановить лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом до тех пор, пока не будет отмечено снижение тяжести явления до ≤1 степени. При возобновлении диареи ≥3 степени тяжести необходимо снизить дозу препарата Котеллик и вемурафениба.Непереносимость лактозыПрепарат содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией следует проконсультироваться с лечащим врачом для индивидуального обсуждения случаев, когда польза превосходит риски.Взаимодействие с ингибиторами изофермента CYP3AСледует избегать одновременного применения препарата Котеллик с мощными ингибиторами изофермента CYP3A. Следует соблюдать осторожность при применении кобиметиниба одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A. Если одновременного применения с мощным или умеренным ингибитором изофермента CYP3A нельзя избежать, следует тщательно следить за безопасностью пациентов, а также при необходимости снижать дозу согласно рекомендациям.Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.
Взаимодействие
Влияние сопутствующих лекарственных препаратов на кобиметинибИнгибиторы изофермента CYP3AКобиметиниб метаболизируется с участием изофермента CYP3A. У здоровых лиц в присутствии мощного ингибитора изофермента CYP3A (итраконазола) AUC кобиметиниба увеличивается приблизительно в 7 раз. Существует вероятность, что магнитуда взаимодействия будет ниже.Мощные ингибиторы изофермента CYP3AСледует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A при лечении кобиметинибом. Примеры мощных ингибиторов изофермента CYP3A включают, но не ограничиваются ритонавиром, кобицистатом, телапревиром, лопинавиром, итраконазолом, вориконазолом, кларитромицином, телитромицином, позаконазолом, нефазодоном и грейпфрутовым соком. Если одновременного применения с мощным ингибитором изофермента CYP3A нельзя избежать, следует тщательно следить за безопасностью пациентов. В случае кратковременного (≤7 дней) применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A следует рассмотреть возможность приостановки лечения кобиметинибом во время применения такого ингибитора.Умеренные ингибиторы изофермента CYP3AСледует соблюдать осторожность при применении кобиметиниба одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A. Примеры умеренных ингибиторов изофермента CYP3A включают, но не ограничиваются амиодароном, эритромицином, флуконазолом, миконазолом, дилтиаземом, верапамилом, делавирдином, ампренавиром, фосампренавиром, иматинибом. При одновременном применении кобиметиниба с умеренным ингибитором изофермента CYP3A следует тщательно следить за безопасностью пациентов.Слабые ингибиторы изофермента CYP3AКобиметиниб можно применять одновременно со слабыми ингибиторами изофермента CYP3A без коррекции дозы.Индукторы изофермента CYP3AОдновременное применение кобиметиниба с мощным индуктором изофермента CYP3A не оценивалось в ходе клинического исследования, однако вероятно снижение экспозиции кобиметиниба. Таким образом, одновременного применения умеренных и мощных индукторов изофермента CYP3A (например, карбамазепин, рифампицин, фенитоин и зверобой продырявленный) следует избегать. Необходимо рассмотреть возможность применения препаратов, с отсутствующей или минимальной индукцией изофермента CYP3A, в качестве альтернативы. Эффективность может быть снижена, поскольку существует вероятность значительного уменьшения концентрации кобиметиниба при одновременном применении с умеренными и мощными индукторами изофермента CYP3A.Ингибиторы Р-гликопротеинаКобиметиниб является субстратом Р-гликопротеина. При одновременном применении с ингибиторами Р-гликопротеина, такими как циклоспорин и верапамил, существует вероятность повышения концентрации кобиметиниба в плазме крови.Препараты, понижающие кислотностьОдновременное применение ингибитора протонного насоса не оказывает влияния на фармакокинетику кобиметиниба. Для определения влияния повышения pH желудка кобиметиниб назначали здоровым лицам совместно с рабепразолом (ингибитором протонного насоса). При этом повышение pH желудка не влияло на всасывание кобиметиниба.Влияние кобиметиниба на сопутствующие лекарственные препаратыСубстраты изоферментов CYP3A и CYP2D6Клиническое исследование лекарственных взаимодействий у пациентов с онкологическим заболеванием показало, что в присутствии кобиметиниба концентрации мидазолама (чувствительного субстрата CYP3A) и декстрометорфана (чувствительного субстрата CYP2D6) в плазме крови не менялись.Субстраты изофермента CYP1A2Кобиметиниб является потенциальным индуктором изофермента CYP1А2 in vitro, таким образом, вероятно снижение экспозиции субстратов данного фермента, например, теофиллина. Клинических исследований лекарственных взаимодействий для оценки клинической значимости данного явления не проводилось.Субстраты BCRP (breast cancer resistance protein - белок устойчивости рака молочной железы)Кобиметиниб является умеренным ингибитором BCRP in vitro. Клинических исследований лекарственных взаимодействий для оценки данного явления не проводилось. Клиническая значимость ингибирования интестинального BCRP не может быть исключена.Другие противоопухолевые препаратыВемурафенибУ пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой не отмечено клинически значимых лекарственных взаимодействий между препаратом Котеллик и вемурафенибом, таким образом, коррекция дозы не рекомендуется.Влияние кобиметиниба на транспортные системы лекарственных препаратовВ исследованиях in vitro показано, что кобиметиниб не является субстратом транспортных белков ОАТР1В1, ОАТР1В3 и ОСТ1, являясь слабым ингибитором этих транспортных белков.Клиническая значимость этих данных не установлена.
Регистрационный номер
ЛП-003464
Дата государственной регистрации
06.02.2020
Владелец регистрационного удостоверения
F.Hoffmann-La Roche
Изготовитель
Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд
Страна бренда
Швейцария
Страна-производитель
Швейцария
Название препарата
Котеллик
{"widgets":{"@card/SpecsList":{"/content/page/fancyPage/specsList":{"wrapperProps":{"margins":{"bottom":2,"top":8}},"specsLimit":40,"title":"Подробные характеристики","titleSize":"24","textSize":"15","textGap":2,"type":"fullExtended","textColor":"black","offset":"m","isHealthCategory":false,"forceShowWidget":true,"withFridge":false,"align":"left","withLinks":false,"withLink":false,"isBaobabUrlExp":false}}},"meta":{"/content/page/fancyPage/specsList":{"name":"@card/SpecsList"}},"collections":{"minimalSpecs":{"265149859":{"specItems":[{"value":"рецептурный лекарственный препарат","transition":{"params":{"categorySlug":"protivoopukholevye-preparaty-i-immunomoduliatory","navnodeId":"72508","glfilters":["27272850:1,0","34324371:35649313"],"categoryId":"15756914"},"type":"list"},"name":"тип препарата"},{"value":"меланома, противоопухолевая терапия","transition":{"params":{"categorySlug":"protivoopukholevye-preparaty-i-immunomoduliatory","navnodeId":"72508","glfilters":["36476390:36618262,36617629"],"categoryId":"15756914"},"type":"list"},"name":"назначение"},{"value":"Кобиметиниб","transition":{"params":{"categorySlug":"protivoopukholevye-preparaty-i-immunomoduliatory","navnodeId":"72508","glfilters":["27144131:28708292"],"categoryId":"15756914"},"type":"list"},"name":"действующее вещество"},{"value":"таблетки","transition":{"params":{"categorySlug":"protivoopukholevye-preparaty-i-immunomoduliatory","navnodeId":"72508","glfilters":["27141511:28706582"],"categoryId":"15756914"},"type":"list"},"name":"форма выпуска"},{"name":"страна-производитель","value":"Швейцария"}]}},"compactSpecs":{"265149859":{"specItems":[{"value":"Рецептурный лекарственный препарат","transition":{"params":{"categorySlug":"protivoopukholevye-preparaty-i-immunomoduliatory","navnodeId":"72508","glfilters":["27272850:1,0","34324371:35649313"],"categoryId":"15756914"},"type":"list"},"name":"Тип препарата"},{"value":"Меланома, противоопухолевая терапия","transition":{"params":{"categorySlug":"protivoopukholevye-preparaty-i-immunomoduliatory","navnodeId":"72508","glfilters":["36476390:36618262,36617629"],"categoryId":"15756914"},"type":"list"},"name":"Назначение"},{"value":"Кобиметиниб","transition":{"params":{"categorySlug":"protivoopukholevye-preparaty-i-immunomoduliatory","navnodeId":"72508","glfilters":["27144131:28708292"],"categoryId":"15756914"},"type":"list"},"name":"Действующее вещество"},{"value":"Таблетки","transition":{"params":{"categorySlug":"protivoopukholevye-preparaty-i-immunomoduliatory","navnodeId":"72508","glfilters":["27141511:28706582"],"categoryId":"15756914"},"type":"list"},"name":"Форма выпуска"}]}},"fullSpecs":{"265149859":{"specItems":[{"value":"F.Hoffmann-La Roche","transition":{"params":{"categorySlug":"protivoopukholevye-preparaty-i-immunomoduliatory","navnodeId":"72508","glfilters":["7893318:16002802"],"categoryId":"15756914"},"type":"catalog"},"name":"Бренд"},{"value":"лекарственный препарат","transition":{"params":{"categorySlug":"protivoopukholevye-preparaty-i-immunomoduliatory","navnodeId":"72508","glfilters":["34324371:35649313"],"categoryId":"15756914"},"type":"catalog"},"name":"Тип препарата"},{"value":"да","transition":{"params":{"categorySlug":"protivoopukholevye-preparaty-i-immunomoduliatory","navnodeId":"72508","glfilters":["27272850:1,0"],"categoryId":"15756914"},"type":"catalog"},"name":"Рецептурный препарат"},{"value":"кожа","transition":{"params":{"categorySlug":"protivoopukholevye-preparaty-i-immunomoduliatory","navnodeId":"72508","glfilters":["34045610:34516012"],"categoryId":"15756914"},"type":"catalog"},"name":"Органы и системы"},{"value":"меланома, противоопухолевая терапия","transition":{"params":{"categorySlug":"protivoopukholevye-preparaty-i-immunomoduliatory","navnodeId":"72508","glfilters":["36476390:36618262,36617629"],"categoryId":"15756914"},"type":"catalog"},"name":"Назначение"},{"name":"Показания к применению","value":"Неоперабельная или метастатическая меланома с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов в комбинации с вемурафенибом."},{"name":"Противопоказания","value":"Повышенная чувствительность к кобиметинибу и к другим компонентам препарата.Беременность и период грудного вскармливания.Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).Одновременный прием с мощными и умеренными индукторами изофермента CYP3A и мощными ингибиторами изофермента CYP3A.Тяжелая степень почечной недостаточности.Тяжелая и средняя степень печеночной недостаточности."},{"name":"Состав","value":"Действующее вещество: кобиметиниб – 20.00 мг (в виде кобиметиниба гемифумарата – 22.20 мг);.Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая – 54.72 мг; лактозы моногидрат – 36.48 мг, кроскармеллоза натрия – 4.80 мг, магния стеарат – 1.80 мг;.пленочная оболочка: поливиниловый спирт - 1,92 мг, титана диоксид (Е171)- 1,20 мг, макрогол 2 - 0,97 мг, тальк - 0,71 мг."},{"value":"Кобиметиниб","transition":{"params":{"categorySlug":"protivoopukholevye-preparaty-i-immunomoduliatory","navnodeId":"72508","glfilters":["27144131:28708292"],"categoryId":"15756914"},"type":"catalog"},"name":"Действующее вещество"},{"name":"Способ применения и дозы","value":"Лечение препаратом Котеллик должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения пациентов с онкологическими заболеваниями.Перед применением препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом должен быть проведен валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации.При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом см. также инструкцию по медицинскому применению вемурафениба.Стандартный режим дозированияРекомендуемая доза препарата Котеллик составляет 60 мг (три таблетки по 20 мг) внутрь, один раз в сутки.Препарат Котеллик необходимо принимать 28-дневными циклами.Каждая доза препарата Котеллик состоит из трех таблеток по 20 мг (60 мг), и ее следует принимать один раз в сутки в течение 21 дня (период лечения с 1 по 21 день) с последующим 7-дневным перерывом в лечении препаратом Котеллик (перерыв в лечении с 22 по 28 день).Каждую дозу (три таблетки по 20 мг на один прием) можно принимать независимо от приема пищи.Таблетки препарата Котеллик следует проглатывать целиком, запивая водой.Продолжительность леченияЛечение препаратом Котеллик следует продолжать до тех пор, пока сохраняется польза для пациента или до развития непереносимой токсичности.Задержка приема или пропущенные дозыВ случае если до приема следующей дозы осталось 12 и более часов, следует принять препарат Котеллик с целью сохранения схемы лечения с приемом один раз в сутки. Если до приема следующей дозы осталось менее 12 часов, лечение следует продолжить на следующий день согласно назначенной схеме.РвотаВ случае возникновения рвоты после приема препарата Котеллик не следует принимать дополнительную дозу препарата в тот же день, а следует продолжить лечение согласно назначенной схеме на следующий день.Изменение дозыИзменение дозы препарата Котеллик должно основываться на оценке лечащим врачом безопасности и переносимости препарата у конкретного пациента.Если пропуск дозы связан с появлением токсичности, пропущенные дозы не следует восполнять.После снижения дозы препарата в дальнейшем не следует вновь повышать дозу.Изменение дозы препарата Котеллик не зависит от изменения дозы вемурафениба. Решение об уменьшении дозы одного или обоих препаратов должно быть основано на клинической оценке."},{"name":"Побочные действия","value":"Клинические исследованияУ пациентов с поздними стадиями меланомы с BRAF V600 мутацией при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом медиана времени до появления первых нежелательных явлений ≥3 степени составила 0.5 месяцев.Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0,1% и <1%), редко (≥0,01% и <0,1%), очень редко (<0,01 %).Ниже представлены нежелательные реакции (всех степеней), зарегистрированные при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом.Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия.Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - серозная ретинопатия (включая явления хориоретинопатии и отслойки сетчатки, как показатель серозной ретинопатии); часто - снижение остроты зрения, расстройство зрения.Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит.Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - пирексия, часто - озноб.Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - обезвоживание, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипергликемия.Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - базальноклеточный рак, кожная плоскоклеточная карцинома*, кератоакантома*.Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - фоточувствительность (включает реакции фоточувствительности, солнечные ожоги, солнечный дерматит, актинический эластоз), сыпь, макуло-папулезная сыпь, акнеиформный дерматит, гиперкератоз*.Нарушения со стороны сосудов: очень часто - повышение артериального давления, кровотечение**.Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - пневмонит.Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности креатинфосфокиназы (КФК), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности гаммаглутамилтранспептидазы, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), гипокалиемия, гипоальбуминемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, повышение концентрации креатинина, лимфопения, тромбоцитопения; часто - снижение фракции выброса, повышение концентрации билирубина.* См. подраздел \"Кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома и гиперкератоз\".**См. подраздел \"Кровотечение\".Дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциямКровотечениеЯвления кровотечения (всех видов и степеней тяжести) чаще регистрировали при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (10% по сравнению с 6%). При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом наблюдалась более высокая частота внутримозговых кровоизлияний (1% по сравнению с 0%), кровотечений из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (3% по сравнению с 1%), кровотечений из органов репродуктивной системы (2% по сравнению с 1%) и гематурии (2% по сравнению с 1%). Большинство явлений относились к 1 или 2 степени и были несерьезными (9% по сравнению с 5%). Явления 3-5 степени развились у 1% и 0,4% пациентов, соответственно.При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом медиана времени до первого появления нежелательного явления составила 2,8 месяца (диапазон от 0 до 12,7 месяцев).ФоточувствительностьРеакции фоточувствительности наблюдались с более высокой частотой при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (41% по сравнению с 31%). Большинство явлений были 1 или 2 степени, а явления ≥3 степени возникали у 3% пациентов при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом и не наблюдались в контрольной группе (0%).Не наблюдалось каких-либо закономерностей по времени до возникновения явлений ≥3 степени. При возникновении явлений фоточувствительности ≥3 степени у пациентов, получавших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом, проводили преимущественно местную терапию в сочетании с прерыванием терапии обоими препаратами.При проведении монотерапии кобиметинибом не наблюдалось признаков фототоксичности.Кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома и гиперкератозПри применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом, реже регистрировали следующие нежелательные явления: кожную плоскоклеточную карциному (всех степеней: 3% по сравнению с 11%), кератоакантому (всех степеней: 1% по сравнению с 8%), гиперкератоз (всех степеней: 10% по сравнению с 29%).Серозная ретинопатияУ пациентов, получавших препарат Котеллик, отмечались случаи серозной ретинопатии. Пациентам, у которых впервые возникли или усилились нарушения зрения, рекомендовано пройти офтальмологическое обследование. Ведение пациентов с серозной ретинопатией включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.Окклюзия вен сетчатки отмечалась у одного пациента в каждой из групп терапии (в группе применения препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом и в контрольной группе, получавшей монотерапию вемурафенибом).Дисфункция левого желудочкаУ пациентов, получавших препарат Котеллик, отмечалось снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) относительно исходного показателя.ФВЛЖ необходимо оценивать перед началом лечения для определения исходных значений, затем через месяц лечения и, как минимум, каждые 3 месяца или по клиническим показаниям до прекращения лечения. Ведение пациентов со снижением ФВЛЖ относительно исходного уровня включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.Отклонения лабораторных показателейОтклонения лабораторных показателей функции печениУ пациентов, получавших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом, отмечались отклонения лабораторных показателей функции печени, особенно, АЛТ, ACT, ЩФ. Лабораторные показатели функции печени необходимо оценивать перед началом комбинированного лечения, ежемесячно во время лечения или чаще (при наличии клинических показаний).Повышение активности КФКБессимптомное повышение активности КФК крови чаще встречалось при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (всех степеней: 65% по сравнению с 13%; 3-4 степени: 11% по сравнению с <1%). Было отмечено по одному случаю рабдомиолиза с одновременным повышением активности КФК крови в каждой из групп."},{"name":"Фармакологическое действие","value":"Механизм действияПуть митоген-активируемой протеинкиназы МАРК (Mitogen-Activated Protein Kinase) / внеклеточной сигнал-регулируемой киназы ERK (Extracellular signal Regulated Kinase) является основным путем передачи сигнала, который регулирует пролиферацию клеток, клеточный цикл, выживаемость клеток, ангиогенез и миграцию клеток.\nПрепарат Котеллик - пероральный высокоселективный аллостерический ингибитор киназ МЕК1/2 (MAPK/ERK Kinase). В биохимических и цитологических исследованиях кобиметиниб продемонстрировал высокую ингибирующую способность, а также активность в отношении широкого спектра опухолей in vivo на моделях ксенотрансплантата опухолей, включая опухоли, несущие мутации BRAF и KRAS.\nВ биохимических и структурных исследованиях было показано взаимодействие кобиметиниба с МЕК, с незначительной чувствительностью к динамическим конформационным изменениям, наблюдаемым при переходе МЕК в фосфорилированную форму. Как результат, кобиметиниб сохраняет связывающую способность и ингибирующую активность при фосфорилировании МЕК. Кобиметиниб показал наиболее высокую активность в отношении линий опухолевых клеток и опухолей с высокими уровнями фосфорилирования МЕК, что часто наблюдается в опухолях с мутациями BRAF.В доклинических исследованиях обработка кобиметинибом МАРК-дисрегулированных опухолевых клеток и опухолей приводит к фосфорилированию киназ ERK1/2, единственных известных субстратов МЕК 1/2.Передача сигнала по МАРК-пути зависит от активности киназ ERK1/2, которые фосфорилируют белковые мишени в цитоплазме и ядре, в свою очередь индуцирующие прогрессирование клеточного цикла, пролиферацию клеток, выживаемость и миграцию клеток. Таким образом, кобиметиниб противодействует промитогенной и онкогенной активности, индуцируемой через МАРК-путь, за счет ингибирования МЕК 1/2.Комбинация вемурафениба и препарата Котеллик ингибирует реактивацию МАРК-пути через МЕК 1/2 за счет одновременного воздействия на BRAF и МЕК, приводя к более выраженному подавлению передачи сигналов, апоптозу большего числа опухолевых клеток и усилению опухолевых ответов в доклинических моделях по сравнению с монотерапией вемурафенибом.Доклинические данные по безопасностиКанцерогенностьИсследования канцерогенности кобиметиниба не проводились.МутагенностьСтандартные исследования генотоксичности дали отрицательные результаты.ПрочееУдлинение интервала QTВ условиях in vitro кобиметиниб вызывает умеренно выраженное ингибирование ионного hERG-канала (концентрация, необходимая для ингибирования hERG-канала (IC50) = 0,5 мкМ [266 нг/мл]), что приблизительно в 18 раз больше, чем максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) при применении в дозе 60 мг (Сmах несвязанного препарата = 14 нг/мл [0,03 мкМ]). IC50 вемурафениба для hERG (0,6 мкМ) в комбинации с 0,3 мкМ кобиметиниба была приблизительно в 2 раза ниже, чем ранее определенная IC50 при монотерапии вемурафенибом.При лечении пациентов препаратом Котеллик в комбинации с вемурафенибом не отмечалось дополнительного клинического влияния на удлинение интервала QT.По данным доклинических исследований (результатам стандартных фармакологических исследований по безопасности, исследований токсичности при многократном применении и генотоксичности) специфических рисков для человека не выявлено."},{"value":"противоопухолевые средства","transition":{"params":{"categorySlug":"protivoopukholevye-preparaty-i-immunomoduliatory","navnodeId":"72508","glfilters":["34045110:34518988"],"categoryId":"15756914"},"type":"catalog"},"name":"Фармакологическая группа"},{"value":"таблетки","transition":{"params":{"categorySlug":"protivoopukholevye-preparaty-i-immunomoduliatory","navnodeId":"72508","glfilters":["27141511:28706582"],"categoryId":"15756914"},"type":"catalog"},"name":"Форма выпуска"},{"value":"пероральный","transition":{"params":{"categorySlug":"protivoopukholevye-preparaty-i-immunomoduliatory","navnodeId":"72508","glfilters":["35947170:36763744"],"categoryId":"15756914"},"type":"catalog"},"name":"Способ применения/введения"},{"name":"Условия хранения","value":"Хранить при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте."},{"name":"Передозировка","value":"В клинических исследованиях не наблюдалось случаев передозировки. В случае предполагаемой передозировки лечение препаратом Котеллик следует приостановить и начать проведение поддерживающей терапии. Специфического антидота, который можно было бы использовать в случаях передозировки препаратом Котеллик, не существует."},{"name":"Применение при беременности и кормлении грудью","value":"БеременностьОтсутствуют данные по применению препарата Котеллик у беременных женщин. Доклинические исследования показали, что у животных кобиметиниб приводит к гибели эмбрионов и вызывает пороки развития магистральных сосудов и черепа у плода при клинически значимых экспозициях (приблизительно в 0,9-1,4 раза превышающих клиническую экспозицию AUC в плазме крови человека).Контрацепция у женщин и мужчинНеобходимо использовать два эффективных метода контрацепции во время лечения препаратом Котеллик и в течение как минимум трех месяцев после прекращения лечения.Период грудного вскармливанияНеизвестно, выделяется ли кобиметиниб с грудным молоком. Нельзя исключить риск для новорожденных/грудных детей. Решение о рекомендации грудного вскармливания или назначении препарата Котеллик должно приниматься в зависимости от необходимости лечения препаратом для матери.ФертильностьВлияние кобиметиниба на фертильность у человека неизвестно.Специальные доклинические исследования по изучению возможного негативного влияния препарата Котеллик на фертильность не проводились.В токсикологических исследованиях у животных при многократном применении препарата наблюдались дегенеративные изменения в репродуктивных тканях, в том числе повышение уровня апоптоза/некроза желтых тел и семенных пузырьков, эпителиальных клеток придатка яичка и влагалища, а также эпителиальных клеток придатка яичка."},{"name":"Влияние на способность управлять транспортом и механизмами","value":"Исследования влияния препарата Котеллик на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами не проводились. Во время проведения клинических исследований у пациентов, получавших препарат Котеллик, были зарегистрированы расстройства зрения. Пациентам в случае нарушений со стороны органа зрения не следует управлять транспортными средствами и работать с машинами и механизмами без консультации с врачом."},{"name":"Особые указания","value":"При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом необходимо также внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению вемурафениба.Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с прогрессированием заболевания при применении ингибитора BRAFДанные по применению препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с прогрессированием заболевания, которые ранее применяли ингибитор BRAF, ограничены. Согласно этим данным эффективность комбинации у таких пациентов будет ниже. Таким образом, следует рассмотреть альтернативные способы лечения перед применением комбинации в данной группе пациентов, которые ранее применяли ингибитор BRAF.Последовательность лечения после прогрессирования заболевания при применении ингибитора BRAF не установлена.Препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с метастазами головного мозгаОценки безопасности и эффективности лечения препаратом Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с метастатической меланомой (при наличии BRAF V600 мутации) с метастазами в головной мозг не проводилось. Интракраниальная активность кобиметиниба на данный момент неизвестна.Серозная ретинопатияУ пациентов, получавших ингибиторы МЕК, включая Котеллик, наблюдались случаи серозной ретинопатии (скопление жидкости в пределах слоев сетчатки). Большинство явлений включали хориоретинопатию или отслойку сетчатки.Медиана времени до первого появления серозной ретинопатии составляет 1 месяц (диапазон 0-9 месяцев). Большинство явлений, наблюдавшихся в клинических исследованиях, разрешились, или их тяжесть уменьшилась до бессимптомного течения 1 степени после прерывания лечения или снижения дозы.Необходимо проводить оценку новых симптомов или усиления расстройства зрения у пациентов при каждом визите. Пациентам, у которых впервые возникли или усилились расстройства зрения, рекомендовано пройти офтальмологическое обследование. В случае диагностики серозной ретинопатии следует приостановить лечение препаратом Котеллик до облегчения тяжести зрительных симптомов до <1 степени. Ведение пациентов с серозной ретинопатией включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.Дисфункция левого желудочкаУ пациентов, получающих Котеллик, отмечалось снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) относительно исходного показателя. Медиана времени до первого возникновения явлений составляет 4 месяца (1-7 месяцев).ФВЛЖ необходимо оценивать перед началом лечения для определения исходных значений, затем через месяц лечения и, как минимум, каждые 3 месяца или по клиническим показаниям до прекращения лечения. Ведение пациентов со снижением ФВЛЖ относительно исходного уровня включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.У всех пациентов, которым было возобновлено лечение препаратом Котеллик в более низкой дозе, необходимо проводить измерение ФВЛЖ по возможности через 2 недели, 4 недели, 10 недель и 16 недель, а затем по клиническим показаниям.Пациенты с исходным значением ФВЛЖ ниже нижней границы нормы учреждения или ниже 50% не изучались.Отклонения лабораторных показателей функции печениПри применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом, а также при монотерапии вемурафенибом (см. инструкцию по медицинскому применению вемурафениба), могут отмечаться отклонения лабораторных показателей функции печени.У пациентов, получавших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом, отмечались отклонения лабораторных показателей функции печени, особенно, АЛТ, ACT, ЩФ. Отклонения показателей функции печени необходимо оценивать по результатам лабораторных исследований перед началом комбинированного лечения, ежемесячно во время лечения или чаще (при наличии клинических показаний).Ведение пациентов с отклонениями лабораторных показателей функции печени 3 степени тяжести включает прерывание лечения или снижение дозы вемурафениба. Ведение пациентов с отклонениями лабораторных показателей функции печени 4 степени тяжести включает прерывание лечение, снижение дозы или прекращение терапии как препаратом Котеллик, так и вемурафенибом.ДиареяУ пациентов, получавших лечение препаратом Котеллик, были отмечены случаи тяжелой диареи и диареи ≥3 степени тяжести. Ведение пациентов с диареей включает в себя применение противодиарейных средств и поддерживающую терапию. При диарее ≥3 степени тяжести, возникшей, несмотря на применение поддерживающей терапии, следует приостановить лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом до тех пор, пока не будет отмечено снижение тяжести явления до ≤1 степени. При возобновлении диареи ≥3 степени тяжести необходимо снизить дозу препарата Котеллик и вемурафениба.Непереносимость лактозыПрепарат содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией следует проконсультироваться с лечащим врачом для индивидуального обсуждения случаев, когда польза превосходит риски.Взаимодействие с ингибиторами изофермента CYP3AСледует избегать одновременного применения препарата Котеллик с мощными ингибиторами изофермента CYP3A. Следует соблюдать осторожность при применении кобиметиниба одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A. Если одновременного применения с мощным или умеренным ингибитором изофермента CYP3A нельзя избежать, следует тщательно следить за безопасностью пациентов, а также при необходимости снижать дозу согласно рекомендациям.Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с локальными требованиями."},{"name":"Взаимодействие","value":"Влияние сопутствующих лекарственных препаратов на кобиметинибИнгибиторы изофермента CYP3AКобиметиниб метаболизируется с участием изофермента CYP3A. У здоровых лиц в присутствии мощного ингибитора изофермента CYP3A (итраконазола) AUC кобиметиниба увеличивается приблизительно в 7 раз. Существует вероятность, что магнитуда взаимодействия будет ниже.Мощные ингибиторы изофермента CYP3AСледует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A при лечении кобиметинибом. Примеры мощных ингибиторов изофермента CYP3A включают, но не ограничиваются ритонавиром, кобицистатом, телапревиром, лопинавиром, итраконазолом, вориконазолом, кларитромицином, телитромицином, позаконазолом, нефазодоном и грейпфрутовым соком. Если одновременного применения с мощным ингибитором изофермента CYP3A нельзя избежать, следует тщательно следить за безопасностью пациентов. В случае кратковременного (≤7 дней) применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A следует рассмотреть возможность приостановки лечения кобиметинибом во время применения такого ингибитора.Умеренные ингибиторы изофермента CYP3AСледует соблюдать осторожность при применении кобиметиниба одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A. Примеры умеренных ингибиторов изофермента CYP3A включают, но не ограничиваются амиодароном, эритромицином, флуконазолом, миконазолом, дилтиаземом, верапамилом, делавирдином, ампренавиром, фосампренавиром, иматинибом. При одновременном применении кобиметиниба с умеренным ингибитором изофермента CYP3A следует тщательно следить за безопасностью пациентов.Слабые ингибиторы изофермента CYP3AКобиметиниб можно применять одновременно со слабыми ингибиторами изофермента CYP3A без коррекции дозы.Индукторы изофермента CYP3AОдновременное применение кобиметиниба с мощным индуктором изофермента CYP3A не оценивалось в ходе клинического исследования, однако вероятно снижение экспозиции кобиметиниба. Таким образом, одновременного применения умеренных и мощных индукторов изофермента CYP3A (например, карбамазепин, рифампицин, фенитоин и зверобой продырявленный) следует избегать. Необходимо рассмотреть возможность применения препаратов, с отсутствующей или минимальной индукцией изофермента CYP3A, в качестве альтернативы. Эффективность может быть снижена, поскольку существует вероятность значительного уменьшения концентрации кобиметиниба при одновременном применении с умеренными и мощными индукторами изофермента CYP3A.Ингибиторы Р-гликопротеинаКобиметиниб является субстратом Р-гликопротеина. При одновременном применении с ингибиторами Р-гликопротеина, такими как циклоспорин и верапамил, существует вероятность повышения концентрации кобиметиниба в плазме крови.Препараты, понижающие кислотностьОдновременное применение ингибитора протонного насоса не оказывает влияния на фармакокинетику кобиметиниба. Для определения влияния повышения pH желудка кобиметиниб назначали здоровым лицам совместно с рабепразолом (ингибитором протонного насоса). При этом повышение pH желудка не влияло на всасывание кобиметиниба.Влияние кобиметиниба на сопутствующие лекарственные препаратыСубстраты изоферментов CYP3A и CYP2D6Клиническое исследование лекарственных взаимодействий у пациентов с онкологическим заболеванием показало, что в присутствии кобиметиниба концентрации мидазолама (чувствительного субстрата CYP3A) и декстрометорфана (чувствительного субстрата CYP2D6) в плазме крови не менялись.Субстраты изофермента CYP1A2Кобиметиниб является потенциальным индуктором изофермента CYP1А2 in vitro, таким образом, вероятно снижение экспозиции субстратов данного фермента, например, теофиллина. Клинических исследований лекарственных взаимодействий для оценки клинической значимости данного явления не проводилось.Субстраты BCRP (breast cancer resistance protein - белок устойчивости рака молочной железы)Кобиметиниб является умеренным ингибитором BCRP in vitro. Клинических исследований лекарственных взаимодействий для оценки данного явления не проводилось. Клиническая значимость ингибирования интестинального BCRP не может быть исключена.Другие противоопухолевые препаратыВемурафенибУ пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой не отмечено клинически значимых лекарственных взаимодействий между препаратом Котеллик и вемурафенибом, таким образом, коррекция дозы не рекомендуется.Влияние кобиметиниба на транспортные системы лекарственных препаратовВ исследованиях in vitro показано, что кобиметиниб не является субстратом транспортных белков ОАТР1В1, ОАТР1В3 и ОСТ1, являясь слабым ингибитором этих транспортных белков.Клиническая значимость этих данных не установлена."},{"name":"Регистрационный номер","value":"ЛП-003464"},{"name":"Дата государственной регистрации","value":"06.02.2020"},{"value":"F.Hoffmann-La Roche","transition":{"params":{"categorySlug":"protivoopukholevye-preparaty-i-immunomoduliatory","navnodeId":"72508","glfilters":["34324371:35649313","7893318:16002802"],"categoryId":"15756914"},"type":"catalog"},"name":"Владелец регистрационного удостоверения"},{"name":"Изготовитель","value":"Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд"},{"name":"Страна бренда","value":"Швейцария"},{"name":"Страна-производитель","value":"Швейцария"},{"value":"Котеллик","transition":{"params":{"categorySlug":"protivoopukholevye-preparaty-i-immunomoduliatory","navnodeId":"72508","glfilters":["17796364:18050504"],"categoryId":"15756914"},"type":"catalog"},"name":"Название препарата"}]}},"fullSpecsGrouped":{"265149859":{"groups":[{"name":"Общие характеристики","items":[{"value":"F.Hoffmann-La Roche","transition":{"params":{"glfilters":["7893318:16002802"]},"type":"catalog"},"name":"Бренд","link":"/catalog--protivoopukholevye-preparaty-i-immunomoduliatory/72508/list?hid=15756914&glfilter=7893318%3A16002802"},{"value":"лекарственный препарат","transition":{"params":{"glfilters":["34324371:35649313"]},"type":"catalog"},"name":"Тип препарата","link":"/catalog--protivoopukholevye-preparaty-i-immunomoduliatory/72508/list?hid=15756914&glfilter=34324371%3A35649313"},{"value":"да","transition":{"params":{"glfilters":["27272850:1,0"]},"type":"catalog"},"name":"Рецептурный препарат","link":"/catalog--protivoopukholevye-preparaty-i-immunomoduliatory/72508/list?hid=15756914&glfilter=27272850%3A1%2C0"},{"value":"кожа","transition":{"params":{"glfilters":["34045610:34516012"]},"type":"catalog"},"name":"Органы и системы","link":"/catalog--protivoopukholevye-preparaty-i-immunomoduliatory/72508/list?hid=15756914&glfilter=34045610%3A34516012"},{"value":"меланома, противоопухолевая терапия","transition":{"params":{"glfilters":["36476390:36618262,36617629"]},"type":"catalog"},"name":"Назначение","link":"/catalog--protivoopukholevye-preparaty-i-immunomoduliatory/72508/list?hid=15756914&glfilter=36476390%3A36618262%2C36617629"},{"name":"Показания к применению","value":"Неоперабельная или метастатическая меланома с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов в комбинации с вемурафенибом."},{"name":"Противопоказания","value":"Повышенная чувствительность к кобиметинибу и к другим компонентам препарата.Беременность и период грудного вскармливания.Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).Одновременный прием с мощными и умеренными индукторами изофермента CYP3A и мощными ингибиторами изофермента CYP3A.Тяжелая степень почечной недостаточности.Тяжелая и средняя степень печеночной недостаточности."},{"name":"Состав","value":"Действующее вещество: кобиметиниб – 20.00 мг (в виде кобиметиниба гемифумарата – 22.20 мг);.Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая – 54.72 мг; лактозы моногидрат – 36.48 мг, кроскармеллоза натрия – 4.80 мг, магния стеарат – 1.80 мг;.пленочная оболочка: поливиниловый спирт - 1,92 мг, титана диоксид (Е171)- 1,20 мг, макрогол 2 - 0,97 мг, тальк - 0,71 мг."},{"value":"Кобиметиниб","transition":{"params":{"glfilters":["27144131:28708292"]},"type":"catalog"},"name":"Действующее вещество","link":"/catalog--protivoopukholevye-preparaty-i-immunomoduliatory/72508/list?hid=15756914&glfilter=27144131%3A28708292"},{"name":"Способ применения и дозы","value":"Лечение препаратом Котеллик должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения пациентов с онкологическими заболеваниями.Перед применением препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом должен быть проведен валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации.При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом см. также инструкцию по медицинскому применению вемурафениба.Стандартный режим дозированияРекомендуемая доза препарата Котеллик составляет 60 мг (три таблетки по 20 мг) внутрь, один раз в сутки.Препарат Котеллик необходимо принимать 28-дневными циклами.Каждая доза препарата Котеллик состоит из трех таблеток по 20 мг (60 мг), и ее следует принимать один раз в сутки в течение 21 дня (период лечения с 1 по 21 день) с последующим 7-дневным перерывом в лечении препаратом Котеллик (перерыв в лечении с 22 по 28 день).Каждую дозу (три таблетки по 20 мг на один прием) можно принимать независимо от приема пищи.Таблетки препарата Котеллик следует проглатывать целиком, запивая водой.Продолжительность леченияЛечение препаратом Котеллик следует продолжать до тех пор, пока сохраняется польза для пациента или до развития непереносимой токсичности.Задержка приема или пропущенные дозыВ случае если до приема следующей дозы осталось 12 и более часов, следует принять препарат Котеллик с целью сохранения схемы лечения с приемом один раз в сутки. Если до приема следующей дозы осталось менее 12 часов, лечение следует продолжить на следующий день согласно назначенной схеме.РвотаВ случае возникновения рвоты после приема препарата Котеллик не следует принимать дополнительную дозу препарата в тот же день, а следует продолжить лечение согласно назначенной схеме на следующий день.Изменение дозыИзменение дозы препарата Котеллик должно основываться на оценке лечащим врачом безопасности и переносимости препарата у конкретного пациента.Если пропуск дозы связан с появлением токсичности, пропущенные дозы не следует восполнять.После снижения дозы препарата в дальнейшем не следует вновь повышать дозу.Изменение дозы препарата Котеллик не зависит от изменения дозы вемурафениба. Решение об уменьшении дозы одного или обоих препаратов должно быть основано на клинической оценке."},{"name":"Побочные действия","value":"Клинические исследованияУ пациентов с поздними стадиями меланомы с BRAF V600 мутацией при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом медиана времени до появления первых нежелательных явлений ≥3 степени составила 0.5 месяцев.Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0,1% и <1%), редко (≥0,01% и <0,1%), очень редко (<0,01 %).Ниже представлены нежелательные реакции (всех степеней), зарегистрированные при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом.Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия.Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - серозная ретинопатия (включая явления хориоретинопатии и отслойки сетчатки, как показатель серозной ретинопатии); часто - снижение остроты зрения, расстройство зрения.Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит.Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - пирексия, часто - озноб.Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - обезвоживание, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипергликемия.Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - базальноклеточный рак, кожная плоскоклеточная карцинома*, кератоакантома*.Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - фоточувствительность (включает реакции фоточувствительности, солнечные ожоги, солнечный дерматит, актинический эластоз), сыпь, макуло-папулезная сыпь, акнеиформный дерматит, гиперкератоз*.Нарушения со стороны сосудов: очень часто - повышение артериального давления, кровотечение**.Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - пневмонит.Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности креатинфосфокиназы (КФК), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности гаммаглутамилтранспептидазы, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), гипокалиемия, гипоальбуминемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, повышение концентрации креатинина, лимфопения, тромбоцитопения; часто - снижение фракции выброса, повышение концентрации билирубина.* См. подраздел \"Кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома и гиперкератоз\".**См. подраздел \"Кровотечение\".Дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциямКровотечениеЯвления кровотечения (всех видов и степеней тяжести) чаще регистрировали при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (10% по сравнению с 6%). При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом наблюдалась более высокая частота внутримозговых кровоизлияний (1% по сравнению с 0%), кровотечений из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (3% по сравнению с 1%), кровотечений из органов репродуктивной системы (2% по сравнению с 1%) и гематурии (2% по сравнению с 1%). Большинство явлений относились к 1 или 2 степени и были несерьезными (9% по сравнению с 5%). Явления 3-5 степени развились у 1% и 0,4% пациентов, соответственно.При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом медиана времени до первого появления нежелательного явления составила 2,8 месяца (диапазон от 0 до 12,7 месяцев).ФоточувствительностьРеакции фоточувствительности наблюдались с более высокой частотой при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (41% по сравнению с 31%). Большинство явлений были 1 или 2 степени, а явления ≥3 степени возникали у 3% пациентов при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом и не наблюдались в контрольной группе (0%).Не наблюдалось каких-либо закономерностей по времени до возникновения явлений ≥3 степени. При возникновении явлений фоточувствительности ≥3 степени у пациентов, получавших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом, проводили преимущественно местную терапию в сочетании с прерыванием терапии обоими препаратами.При проведении монотерапии кобиметинибом не наблюдалось признаков фототоксичности.Кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома и гиперкератозПри применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом, реже регистрировали следующие нежелательные явления: кожную плоскоклеточную карциному (всех степеней: 3% по сравнению с 11%), кератоакантому (всех степеней: 1% по сравнению с 8%), гиперкератоз (всех степеней: 10% по сравнению с 29%).Серозная ретинопатияУ пациентов, получавших препарат Котеллик, отмечались случаи серозной ретинопатии. Пациентам, у которых впервые возникли или усилились нарушения зрения, рекомендовано пройти офтальмологическое обследование. Ведение пациентов с серозной ретинопатией включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.Окклюзия вен сетчатки отмечалась у одного пациента в каждой из групп терапии (в группе применения препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом и в контрольной группе, получавшей монотерапию вемурафенибом).Дисфункция левого желудочкаУ пациентов, получавших препарат Котеллик, отмечалось снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) относительно исходного показателя.ФВЛЖ необходимо оценивать перед началом лечения для определения исходных значений, затем через месяц лечения и, как минимум, каждые 3 месяца или по клиническим показаниям до прекращения лечения. Ведение пациентов со снижением ФВЛЖ относительно исходного уровня включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.Отклонения лабораторных показателейОтклонения лабораторных показателей функции печениУ пациентов, получавших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом, отмечались отклонения лабораторных показателей функции печени, особенно, АЛТ, ACT, ЩФ. Лабораторные показатели функции печени необходимо оценивать перед началом комбинированного лечения, ежемесячно во время лечения или чаще (при наличии клинических показаний).Повышение активности КФКБессимптомное повышение активности КФК крови чаще встречалось при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (всех степеней: 65% по сравнению с 13%; 3-4 степени: 11% по сравнению с <1%). Было отмечено по одному случаю рабдомиолиза с одновременным повышением активности КФК крови в каждой из групп."},{"name":"Фармакологическое действие","value":"Механизм действияПуть митоген-активируемой протеинкиназы МАРК (Mitogen-Activated Protein Kinase) / внеклеточной сигнал-регулируемой киназы ERK (Extracellular signal Regulated Kinase) является основным путем передачи сигнала, который регулирует пролиферацию клеток, клеточный цикл, выживаемость клеток, ангиогенез и миграцию клеток.\nПрепарат Котеллик - пероральный высокоселективный аллостерический ингибитор киназ МЕК1/2 (MAPK/ERK Kinase). В биохимических и цитологических исследованиях кобиметиниб продемонстрировал высокую ингибирующую способность, а также активность в отношении широкого спектра опухолей in vivo на моделях ксенотрансплантата опухолей, включая опухоли, несущие мутации BRAF и KRAS.\nВ биохимических и структурных исследованиях было показано взаимодействие кобиметиниба с МЕК, с незначительной чувствительностью к динамическим конформационным изменениям, наблюдаемым при переходе МЕК в фосфорилированную форму. Как результат, кобиметиниб сохраняет связывающую способность и ингибирующую активность при фосфорилировании МЕК. Кобиметиниб показал наиболее высокую активность в отношении линий опухолевых клеток и опухолей с высокими уровнями фосфорилирования МЕК, что часто наблюдается в опухолях с мутациями BRAF.В доклинических исследованиях обработка кобиметинибом МАРК-дисрегулированных опухолевых клеток и опухолей приводит к фосфорилированию киназ ERK1/2, единственных известных субстратов МЕК 1/2.Передача сигнала по МАРК-пути зависит от активности киназ ERK1/2, которые фосфорилируют белковые мишени в цитоплазме и ядре, в свою очередь индуцирующие прогрессирование клеточного цикла, пролиферацию клеток, выживаемость и миграцию клеток. Таким образом, кобиметиниб противодействует промитогенной и онкогенной активности, индуцируемой через МАРК-путь, за счет ингибирования МЕК 1/2.Комбинация вемурафениба и препарата Котеллик ингибирует реактивацию МАРК-пути через МЕК 1/2 за счет одновременного воздействия на BRAF и МЕК, приводя к более выраженному подавлению передачи сигналов, апоптозу большего числа опухолевых клеток и усилению опухолевых ответов в доклинических моделях по сравнению с монотерапией вемурафенибом.Доклинические данные по безопасностиКанцерогенностьИсследования канцерогенности кобиметиниба не проводились.МутагенностьСтандартные исследования генотоксичности дали отрицательные результаты.ПрочееУдлинение интервала QTВ условиях in vitro кобиметиниб вызывает умеренно выраженное ингибирование ионного hERG-канала (концентрация, необходимая для ингибирования hERG-канала (IC50) = 0,5 мкМ [266 нг/мл]), что приблизительно в 18 раз больше, чем максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) при применении в дозе 60 мг (Сmах несвязанного препарата = 14 нг/мл [0,03 мкМ]). IC50 вемурафениба для hERG (0,6 мкМ) в комбинации с 0,3 мкМ кобиметиниба была приблизительно в 2 раза ниже, чем ранее определенная IC50 при монотерапии вемурафенибом.При лечении пациентов препаратом Котеллик в комбинации с вемурафенибом не отмечалось дополнительного клинического влияния на удлинение интервала QT.По данным доклинических исследований (результатам стандартных фармакологических исследований по безопасности, исследований токсичности при многократном применении и генотоксичности) специфических рисков для человека не выявлено."},{"value":"противоопухолевые средства","transition":{"params":{"glfilters":["34045110:34518988"]},"type":"catalog"},"name":"Фармакологическая группа","link":"/catalog--protivoopukholevye-preparaty-i-immunomoduliatory/72508/list?hid=15756914&glfilter=34045110%3A34518988"},{"value":"таблетки","transition":{"params":{"glfilters":["27141511:28706582"]},"type":"catalog"},"name":"Форма выпуска","link":"/catalog--protivoopukholevye-preparaty-i-immunomoduliatory/72508/list?hid=15756914&glfilter=27141511%3A28706582"},{"value":"пероральный","transition":{"params":{"glfilters":["35947170:36763744"]},"type":"catalog"},"name":"Способ применения/введения","link":"/catalog--protivoopukholevye-preparaty-i-immunomoduliatory/72508/list?hid=15756914&glfilter=35947170%3A36763744"}]},{"name":"Дополнительно","items":[{"name":"Условия хранения","value":"Хранить при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте."},{"name":"Передозировка","value":"В клинических исследованиях не наблюдалось случаев передозировки. В случае предполагаемой передозировки лечение препаратом Котеллик следует приостановить и начать проведение поддерживающей терапии. Специфического антидота, который можно было бы использовать в случаях передозировки препаратом Котеллик, не существует."},{"name":"Применение при беременности и кормлении грудью","value":"БеременностьОтсутствуют данные по применению препарата Котеллик у беременных женщин. Доклинические исследования показали, что у животных кобиметиниб приводит к гибели эмбрионов и вызывает пороки развития магистральных сосудов и черепа у плода при клинически значимых экспозициях (приблизительно в 0,9-1,4 раза превышающих клиническую экспозицию AUC в плазме крови человека).Контрацепция у женщин и мужчинНеобходимо использовать два эффективных метода контрацепции во время лечения препаратом Котеллик и в течение как минимум трех месяцев после прекращения лечения.Период грудного вскармливанияНеизвестно, выделяется ли кобиметиниб с грудным молоком. Нельзя исключить риск для новорожденных/грудных детей. Решение о рекомендации грудного вскармливания или назначении препарата Котеллик должно приниматься в зависимости от необходимости лечения препаратом для матери.ФертильностьВлияние кобиметиниба на фертильность у человека неизвестно.Специальные доклинические исследования по изучению возможного негативного влияния препарата Котеллик на фертильность не проводились.В токсикологических исследованиях у животных при многократном применении препарата наблюдались дегенеративные изменения в репродуктивных тканях, в том числе повышение уровня апоптоза/некроза желтых тел и семенных пузырьков, эпителиальных клеток придатка яичка и влагалища, а также эпителиальных клеток придатка яичка."},{"name":"Влияние на способность управлять транспортом и механизмами","value":"Исследования влияния препарата Котеллик на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами не проводились. Во время проведения клинических исследований у пациентов, получавших препарат Котеллик, были зарегистрированы расстройства зрения. Пациентам в случае нарушений со стороны органа зрения не следует управлять транспортными средствами и работать с машинами и механизмами без консультации с врачом."},{"name":"Особые указания","value":"При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом необходимо также внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению вемурафениба.Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с прогрессированием заболевания при применении ингибитора BRAFДанные по применению препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с прогрессированием заболевания, которые ранее применяли ингибитор BRAF, ограничены. Согласно этим данным эффективность комбинации у таких пациентов будет ниже. Таким образом, следует рассмотреть альтернативные способы лечения перед применением комбинации в данной группе пациентов, которые ранее применяли ингибитор BRAF.Последовательность лечения после прогрессирования заболевания при применении ингибитора BRAF не установлена.Препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с метастазами головного мозгаОценки безопасности и эффективности лечения препаратом Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с метастатической меланомой (при наличии BRAF V600 мутации) с метастазами в головной мозг не проводилось. Интракраниальная активность кобиметиниба на данный момент неизвестна.Серозная ретинопатияУ пациентов, получавших ингибиторы МЕК, включая Котеллик, наблюдались случаи серозной ретинопатии (скопление жидкости в пределах слоев сетчатки). Большинство явлений включали хориоретинопатию или отслойку сетчатки.Медиана времени до первого появления серозной ретинопатии составляет 1 месяц (диапазон 0-9 месяцев). Большинство явлений, наблюдавшихся в клинических исследованиях, разрешились, или их тяжесть уменьшилась до бессимптомного течения 1 степени после прерывания лечения или снижения дозы.Необходимо проводить оценку новых симптомов или усиления расстройства зрения у пациентов при каждом визите. Пациентам, у которых впервые возникли или усилились расстройства зрения, рекомендовано пройти офтальмологическое обследование. В случае диагностики серозной ретинопатии следует приостановить лечение препаратом Котеллик до облегчения тяжести зрительных симптомов до <1 степени. Ведение пациентов с серозной ретинопатией включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.Дисфункция левого желудочкаУ пациентов, получающих Котеллик, отмечалось снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) относительно исходного показателя. Медиана времени до первого возникновения явлений составляет 4 месяца (1-7 месяцев).ФВЛЖ необходимо оценивать перед началом лечения для определения исходных значений, затем через месяц лечения и, как минимум, каждые 3 месяца или по клиническим показаниям до прекращения лечения. Ведение пациентов со снижением ФВЛЖ относительно исходного уровня включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.У всех пациентов, которым было возобновлено лечение препаратом Котеллик в более низкой дозе, необходимо проводить измерение ФВЛЖ по возможности через 2 недели, 4 недели, 10 недель и 16 недель, а затем по клиническим показаниям.Пациенты с исходным значением ФВЛЖ ниже нижней границы нормы учреждения или ниже 50% не изучались.Отклонения лабораторных показателей функции печениПри применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом, а также при монотерапии вемурафенибом (см. инструкцию по медицинскому применению вемурафениба), могут отмечаться отклонения лабораторных показателей функции печени.У пациентов, получавших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом, отмечались отклонения лабораторных показателей функции печени, особенно, АЛТ, ACT, ЩФ. Отклонения показателей функции печени необходимо оценивать по результатам лабораторных исследований перед началом комбинированного лечения, ежемесячно во время лечения или чаще (при наличии клинических показаний).Ведение пациентов с отклонениями лабораторных показателей функции печени 3 степени тяжести включает прерывание лечения или снижение дозы вемурафениба. Ведение пациентов с отклонениями лабораторных показателей функции печени 4 степени тяжести включает прерывание лечение, снижение дозы или прекращение терапии как препаратом Котеллик, так и вемурафенибом.ДиареяУ пациентов, получавших лечение препаратом Котеллик, были отмечены случаи тяжелой диареи и диареи ≥3 степени тяжести. Ведение пациентов с диареей включает в себя применение противодиарейных средств и поддерживающую терапию. При диарее ≥3 степени тяжести, возникшей, несмотря на применение поддерживающей терапии, следует приостановить лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом до тех пор, пока не будет отмечено снижение тяжести явления до ≤1 степени. При возобновлении диареи ≥3 степени тяжести необходимо снизить дозу препарата Котеллик и вемурафениба.Непереносимость лактозыПрепарат содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией следует проконсультироваться с лечащим врачом для индивидуального обсуждения случаев, когда польза превосходит риски.Взаимодействие с ингибиторами изофермента CYP3AСледует избегать одновременного применения препарата Котеллик с мощными ингибиторами изофермента CYP3A. Следует соблюдать осторожность при применении кобиметиниба одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A. Если одновременного применения с мощным или умеренным ингибитором изофермента CYP3A нельзя избежать, следует тщательно следить за безопасностью пациентов, а также при необходимости снижать дозу согласно рекомендациям.Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с локальными требованиями."},{"name":"Взаимодействие","value":"Влияние сопутствующих лекарственных препаратов на кобиметинибИнгибиторы изофермента CYP3AКобиметиниб метаболизируется с участием изофермента CYP3A. У здоровых лиц в присутствии мощного ингибитора изофермента CYP3A (итраконазола) AUC кобиметиниба увеличивается приблизительно в 7 раз. Существует вероятность, что магнитуда взаимодействия будет ниже.Мощные ингибиторы изофермента CYP3AСледует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A при лечении кобиметинибом. Примеры мощных ингибиторов изофермента CYP3A включают, но не ограничиваются ритонавиром, кобицистатом, телапревиром, лопинавиром, итраконазолом, вориконазолом, кларитромицином, телитромицином, позаконазолом, нефазодоном и грейпфрутовым соком. Если одновременного применения с мощным ингибитором изофермента CYP3A нельзя избежать, следует тщательно следить за безопасностью пациентов. В случае кратковременного (≤7 дней) применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A следует рассмотреть возможность приостановки лечения кобиметинибом во время применения такого ингибитора.Умеренные ингибиторы изофермента CYP3AСледует соблюдать осторожность при применении кобиметиниба одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A. Примеры умеренных ингибиторов изофермента CYP3A включают, но не ограничиваются амиодароном, эритромицином, флуконазолом, миконазолом, дилтиаземом, верапамилом, делавирдином, ампренавиром, фосампренавиром, иматинибом. При одновременном применении кобиметиниба с умеренным ингибитором изофермента CYP3A следует тщательно следить за безопасностью пациентов.Слабые ингибиторы изофермента CYP3AКобиметиниб можно применять одновременно со слабыми ингибиторами изофермента CYP3A без коррекции дозы.Индукторы изофермента CYP3AОдновременное применение кобиметиниба с мощным индуктором изофермента CYP3A не оценивалось в ходе клинического исследования, однако вероятно снижение экспозиции кобиметиниба. Таким образом, одновременного применения умеренных и мощных индукторов изофермента CYP3A (например, карбамазепин, рифампицин, фенитоин и зверобой продырявленный) следует избегать. Необходимо рассмотреть возможность применения препаратов, с отсутствующей или минимальной индукцией изофермента CYP3A, в качестве альтернативы. Эффективность может быть снижена, поскольку существует вероятность значительного уменьшения концентрации кобиметиниба при одновременном применении с умеренными и мощными индукторами изофермента CYP3A.Ингибиторы Р-гликопротеинаКобиметиниб является субстратом Р-гликопротеина. При одновременном применении с ингибиторами Р-гликопротеина, такими как циклоспорин и верапамил, существует вероятность повышения концентрации кобиметиниба в плазме крови.Препараты, понижающие кислотностьОдновременное применение ингибитора протонного насоса не оказывает влияния на фармакокинетику кобиметиниба. Для определения влияния повышения pH желудка кобиметиниб назначали здоровым лицам совместно с рабепразолом (ингибитором протонного насоса). При этом повышение pH желудка не влияло на всасывание кобиметиниба.Влияние кобиметиниба на сопутствующие лекарственные препаратыСубстраты изоферментов CYP3A и CYP2D6Клиническое исследование лекарственных взаимодействий у пациентов с онкологическим заболеванием показало, что в присутствии кобиметиниба концентрации мидазолама (чувствительного субстрата CYP3A) и декстрометорфана (чувствительного субстрата CYP2D6) в плазме крови не менялись.Субстраты изофермента CYP1A2Кобиметиниб является потенциальным индуктором изофермента CYP1А2 in vitro, таким образом, вероятно снижение экспозиции субстратов данного фермента, например, теофиллина. Клинических исследований лекарственных взаимодействий для оценки клинической значимости данного явления не проводилось.Субстраты BCRP (breast cancer resistance protein - белок устойчивости рака молочной железы)Кобиметиниб является умеренным ингибитором BCRP in vitro. Клинических исследований лекарственных взаимодействий для оценки данного явления не проводилось. Клиническая значимость ингибирования интестинального BCRP не может быть исключена.Другие противоопухолевые препаратыВемурафенибУ пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой не отмечено клинически значимых лекарственных взаимодействий между препаратом Котеллик и вемурафенибом, таким образом, коррекция дозы не рекомендуется.Влияние кобиметиниба на транспортные системы лекарственных препаратовВ исследованиях in vitro показано, что кобиметиниб не является субстратом транспортных белков ОАТР1В1, ОАТР1В3 и ОСТ1, являясь слабым ингибитором этих транспортных белков.Клиническая значимость этих данных не установлена."},{"name":"Регистрационный номер","value":"ЛП-003464"},{"name":"Дата государственной регистрации","value":"06.02.2020"},{"value":"F.Hoffmann-La Roche","transition":{"params":{"glfilters":["34324371:35649313","7893318:16002802"]},"type":"catalog"},"name":"Владелец регистрационного удостоверения"},{"name":"Изготовитель","value":"Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд"},{"name":"Страна бренда","value":"Швейцария"},{"name":"Страна-производитель","value":"Швейцария"},{"value":"Котеллик","transition":{"params":{"glfilters":["17796364:18050504"]},"type":"catalog"},"name":"Название препарата"}]}],"transitionId":"tr_1289500111855073040"}},"urlParams":{"productId":265149859,"businessReviews":false}}}
Перед покупкой уточняйте характеристики и комплектацию у продавца.
Внешний вид товаров и/или упаковки может быть изменён изготовителем и отличаться от изображенных на Яндекс Маркете.
Есть противопоказания, посоветуйтесь с врачом. Отпускается по рецепту врача. Приобретение лекарственных препаратов осуществляется только в торговом зале аптеки
{"widgets":{"@product-page-support/SpecsWarnings":{"/content/page/fancyPage/specsWarnings":{"productWarnings":{"common":[{"value":{"full":"Внешний вид товаров и/или упаковки может быть изменён изготовителем и отличаться от изображенных на Яндекс Маркете.","short":"Внешний вид товаров и/или упаковки может быть изменён изготовителем и отличаться от изображенных на Яндекс Маркете."},"type":"appearance"},{"value":{"full":"Есть противопоказания, посоветуйтесь с врачом. Отпускается по рецепту врача. Приобретение лекарственных препаратов осуществляется только в торговом зале аптеки","short":"Есть противопоказания, посоветуйтесь с врачом. Отпускается по рецепту врача. Приобретение лекарственных препаратов осуществляется только в торговом зале аптеки"},"type":"medicine_recipe"}]},"isMedicineKind":false}}},"meta":{"/content/page/fancyPage/specsWarnings":{"name":"@product-page-support/SpecsWarnings"}}}
{"widgets":{"@card/FavouriteCategoryChoice":{"/content/favouriteCategoryChoice":{"periodToSelectCategories":null,"categorySelectionSubmitted":false,"isCategorySubmissionInProgress":false,"isError":false,"isLoading":true,"isOpen":false,"preselectedShopPromoIds":null,"callPlace":"UNKNOWN","pageId":"market:product-spec","isAuth":false,"isIntegration":false,"showNYheader":false,"disclaimerTexts":{"percentDiscount":"Максимальная скидка на товар — до 3 000 ₽.","discountByPaymentType":"Максимальная скидка на товар — 3 000 ₽.\nСуммируется с другими акциями."},"initialTime":1749636680183}}},"meta":{"/content/favouriteCategoryChoice":{"name":"@card/FavouriteCategoryChoice"}}}
